科學家們用冷凍電鏡(cryo-EM)成像了代謝酶與其抑制劑的結合，獲得了空前的高分辨率。他們認為，這種技術將為藥物研發帶來一場革命。

　　了解一個酶與藥物結合時的精確結構，就可以更好的設計藥物來阻斷或者增強酶的活性。美國國立癌癥研究所NCI(隸屬NIH)的Sriram Subramaniam博士領導研究團隊，對β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)及其抑制子PETG(phenylethyl-beta-D-thiogalactopyranoside)進行了高分辨率成像(2.2 Å)，并將結果發表在五月七日的Science雜志上。

　　“以成像人類蛋白為基礎的藥物研發進入了新時代，”NIH主管Francis S. Collins博士說。“近原子水平的蛋白結構，為理解細胞過程提供了極為詳細的信息。”

　　藥物研發人員往往要分析小分子與蛋白質的相互作用，而且分辨率越高越好。現在Subramaniam等人達到了cryo-EM成像迄今為止的最高分辨率(2.2 Å)，此前只有X射線晶體衍射達到過這種水平的分辨率。這能為人們提供足夠的結構信息，進行更好的藥物研發。

　　用cryo-EM進行結構分析時，需要在液氮溫度下瞬間冷凍蛋白質懸液，讓蛋白質分子周圍的水分保持類似液體的狀態，然后再通過成像解析蛋白分子的三維結構。1995年，Richard Henderson曾作過一個大膽的預測：在理想條件下，冷凍電鏡(cryo-EM)檢測蛋白結構應該可以達到3 Å的分辨率。現在研究者們已經成功突破了這一理論極限。

　　“cryo-EM技術允許我們成像相對較小的蛋白，在接近天然環境的條件下獲得高分辨率結構，蛋白結構不受結晶過程的影響。這些優勢使其成為了革命性的技術，”Dr. Subramaniam說。

　　研究人員用大約四萬張分子圖像，建立了β-半乳糖苷酶結合PETG的結構模型。他們明確了PETG的結合位點，揭示了復合體中的離子和水分子，獲得了極為詳細的氨基酸排列。

　　Dr. Subramaniam及其同事近年來用cryo-EM研究了一系列有重要醫學意義的分子，比如HIV的包膜糖蛋白以及腦細胞中的谷氨酸受體。而這項研究是分辨率最高的一次結構分析。

　　“Cryo-EM逐漸成為了結構生物學和癌癥藥物研發中的強大工具，” NCI 的Douglas Lowy說。“就算是難以結晶的蛋白，Cryo-EM也很容易獲得高分辨率的三維結構。”